MIT DIABETESBLIV MEDLEM

Unge med type 1-diabetes har øget risiko for tidlig død (sukkersyge)

Dødeligheden blandt unge med diabetes er fem gange så høj sammenlignet med unge uden diabetes. Det viser dansk studie, som har fulgt 720 børn og unge i 24 år.

Billede mangler

Af Henrik Bindesbøl Mortensen, klinisk professor, overlæge, dr.med. Herlev og Gentofte Hospital, Børne- og Ungeafdelingen. Tog i 1987 sammen med Dansk Selskab for Børne- og Ungdomsdiabetes initiativ til den landsdækkende tværsnitsundersøgelse af danske børn og unge med type 1-diabetes. Hovedvejleder på studiet, der omtales i denne artikel.

Denne artikel er skrevet til fagfolk. Første gang publiceret i Behandlerbladet, maj 2017 

Tidligere studier har vist, at personer med type 1-diabetes (T1D) har en øget dødelighed sammenlignet med den generelle befolkning(1). Dette er blevet tilskrevet diabetiske komplikationer, hvor akutte komplikationer spiller en stor rolle de første ti år efter diagnosen. Herefter får kroniske diabetiske komplikationer større betydning(2). Akutte komplikationer udgøres hovedsageligt af hypoglykæmi og diabetisk ketoacidose, mens kroniske komplikationer udgøres af sygdomme i øjne, nyrer, nerver og hjerte. Tilbage i 1994 viste Diabetes Control and Complications Trial-studiet (DCCT), at forbedring af blodsukkerkontrollen nedsætter risikoen for diabetiske følgesygdomme(1).

I løbet af det sidste årti har der været en stigning i levealderen for personer med T1D, hvor nogle studier har vist nærmest sammenlignelige levealdersprognoser sammenlignet med den generelle befolkning(3). Det specifikke formål med det aktuelle studie var, at:

A) bestemme mortalitetsraten for personer med T1D sammenlignet med den generelle danske befolkning over en periode på 24 år
B) identificere de specifikke dødsårsager
C) bestemme eventuelle risikofaktorer for øget dødelighed blandt personer med T1D.

Design og inklusion

De danske nationale multicentres tværsnitsundersøgelser i 1987 og 1989 var udgangspunkt for vores kohorte. Kohorten bestod af de 720 børn og unge, som deltog i begge undersøgelser svarende til 75 procent af danske unge med T1D under 20 år(4-6).

Follow-up og statistik

Danmarks Statistik leverede data vedr. emigration og mortalitet i de 24 år. Personer, som emigrerede, udgik fra studiet på dagen for emigration. Alle andre blev fulgt indtil 1. januar 2014, og dødsattester blev suppleret med data fra det nationale patientregister for at verificere, at de afdøde havde T1D. Afdøde blev herefter inddelt i fem prædefinerede grupper efter en systematisk forudbestemt protokol:

1) T1D med akutte komplikationer
2) T1D med en enkelt kronisk komplikation
3) T1D med mere end én kronisk komplikation
4) cancer og andre naturlige dødsfald samt
5) unaturlige dødsfald.

Grundet love om anonymisering er vi ikke i stand til at rapportere de specifikke dødsårsager i de fem grupper. Vi benyttede standardiseret mortalitets ratio (SMR) til at sammenligne dødeligheden ud fra køn, kalenderår og risikotid. For at identificere eventuelle risikofaktorer for øget dødelighed, anvendte vi Cox-regression samt en sensitivitetsanalyse for at validere vores model. I figur 1 er en Kaplan-Meier overlevelseskurve udregnet for hver enkelt person og herefter samlet til et gennemsnit.

Resultater

I løbet af de 24 år observerede vi 49 (6.8 pct.) dødsfald. 16 emigrerede i vores kohorte resulterende i en SMR = 4.8 (95 pct. CI 3.5 ; 6.2). Dette er illustreret  i figur 1, hvor det ses, at overlevelseskurven er relativt jævn de første ti år, hvorefter der ses et knæk på kurven. Figuren viser, at der er en statistisk signifikant forskel på dødeligheden i baggrundsbefolkningen og personer i vores studie. Visuelt ses forskellen efter 12-15 år, men vi har ikke lavet en numerisk test af dette. Vi ser desuden, at forskellen tiltager over de 24 år, hvor studiet forløber.

Figur 1


Den eneste signifikante markør for øget dødelighed var HbA1c-værdien ved baseline i 1989, hvor hazard ratioen = 1.38 (95 pct. CI 1.19 ; 1.60). Det betyder, at hvis vi sammenligner to personer med 1 procent forskel i HbA1c målt i 1989, vil personen med den højeste HbA1c have 38 procent større risiko for død i løbet af observationsperioden. Vi udførte en sensitivitetsanalyse, hvor hazard ratioen, dvs. risikoen for død for HbA1c, ikke ændredes signifikant.

Vores analyse af dødsårsagerne viste, at T1D med mere end én kronisk komplikation var den hyppigste dødsårsag. 75 procent døde af årsager relateret til diabetes, hvilket tyder på, at diabetes stadig har en stor indvirkning på livet og livskvaliteten.

Diskussion

Vi fandt en markant øget dødelighed i vores kohorte af unge danskere med T1D sammenlignet med den generelle befolkning. En ph.d.-afhandling fra 2010 undersøgte bl.a. dødeligheden blandt personer med T1D i Danmark. En af fordelene ved det studie er data fra en langt større aldersgruppe end vores studie. Sammenligner man dødeligheden målt som SMR for personer mellem 30-39 år, var den 9.8 (95 pct. CI 7.3 ; 13.0), mens den i gennemsnit var 3.4 for alle aldersgrupper (95 pct. CI 3.1 ; 3.8)(7). Sammenlignet med vores studie var denne SMR væsentlig højere, da vores SMR var = 4.8 – det vil sige cirka halvdelen.

Forskellen kan forklares af flere ting både i studiedesign, personer, personernes alder, inklusionskriterier m.m. Den eksakte øgede dødelighed i Danmark blandt unge er således ukendt, men begge studier peger på, at dødeligheden blandt personer med T1D i Danmark trods markante forbedringer i behandlingen stadig er høj. Desuden viste vores studie, at HbA1c var den eneste signifikante markør, som var associeret med øget dødelighed.

Studiet antyder således, at blodsukkerkontrollen allerede i barndommen og ud fra kun en enkelt måling er toneangivende for risikoen for død senere. Her skal dog nævnes, at andre studier har antydet, at en enkelt måling ikke er nok, da blodsukkeret varierer over tid. Med forbehold for denne usikkerhed var der ingen andre parametre end blodsukkeret, som var associeret med risiko for død i vores gruppe. Et australsk studie har fundet lignende resultater, som tyder på, at blodsukkerkontrollen trods markante forbedringer stadig spiller en afgørende rolle for sygdomsprogression hos personer med T1D(8). Samlet antyder resultaterne, at god blodsukkerkontrol er væsentlig allerede fra debut af sygdommen, da den kan mindske risikoen for følgesygdomme og død.

"Disse studier tyder sammenlagt på, at jo tidligere man får T1D, jo mindre risiko er der for udvikling senere hen af diabetisk nefropati."

Vores studie viste, at T1D med mere end én kronisk komplikation var den hyppigste dødsårsag, hvilket vi desværre ikke havde mulighed for at specificere. Andre studier har dog vist, at dødeligheden for personer uden diabetiske komplikationer kun er let forhøjet sammenlignet med dødeligheden i baggrundsbefolkningen(3,7,9), hvilket tyder på at diabetiske komplikationer spiller en væsentlig rolle. Tidligere danske studier har vist, at proliferativ diabetisk retinopati og diabetisk nefropati er væsentlige markører for dødelighed blandt personer med T1D i Danmark(3,10). Det skyldes ikke nødvendigvis død direkte som følge af følgesygdommene, men er i lige så stor grad et udtryk for den overordnede diabeteskontrol. Derfor kan både blodsukkerkontrol, forekomst af følgesygdomme samt andre kliniske parametre relateres til øget risiko for død, hvorfor de kan bruges som markører for øget dødelighed.

I Sverige synes diabetiske komplikationer samt hjerte-kar-sygdomme at være associeret med øget dødelighed blandt personer med T1D, hvor der ses en øget risiko ved højere blodglukoseværdier(9). Hjerte-kar-sygdomme spiller også en rolle for dødeligheden blandt personer med T1D i Danmark, men som nævnt ovenfor synes følgesygdomme i nyrerne at være af større betydning for risiko for død.

Hvis personer med T1D følges over tid, ses det, at årsagerne til død ændres afhængig af sygdomsvarigheden. Død som følge af hjerte-kar-sygdomme får en dominerende betydning efter 20 års sygdomsvarighed(2). I andre skandinaviske studier er det påvist, at alkohol er blevet en mere betydende årsag til dødsfald blandt unge med T1D samtidig med, at der ses øget dødelighed som følge af akutte diabetiske komplikationer(11,12). Det tyder på, at der er væsentlige landeforskelle i dødsårsager, idet vi observerede meget få dødsfald med akutte komplikationer som årsag, hvorimod akutte komplikationer og dødsfald som følge af alkohol synes at spille en mere betydningsfuld rolle i vores nabolande Sverige, Norge og Finland.

Ud over disse forskelle er der fundet variationer i dødsårsagerne afhængig af alder ved debut af T1D. Med hensyn til udviklingen af følgesygdomme i nyrerne synes perioden efter pubertetens begyndelse at have større betydning end perioden før puberteten(13). I dette studie havde forfatterne desværre ikke mulighed for at anvende et direkte mål for debutalderen, men kun indirekte ved at inkludere perioden før og efter puberteten. Tidligere er det dog vist, at personer med debut før femårsalderen har en lavere risiko for at udvikle diabetisk nefropati(11). Herudover er der nyligt rapporteret lignende tal fra Finland, hvor den højeste SMR blev observeret hos personer i 30-35 årsalderen bortset fra gruppen af personer, som havde en tidlig debut mellem 0-4 år, hvor de observerede en længere tidsperiode, før dødeligheden steg til niveau med de andre grupper(11). Flere faktorer kan forklare ovenstående, bl.a. adgang til mere avanceret behandling og tidlig indsætning med forebyggende tiltag. Sammenlagt tyder studierne dog på, at jo tidligere man får T1D, jo mindre er risikoen for udvikling senere hen af diabetisk nefropati. Mekanismen bag er dog stadig ukendt.

Konklusion

Vi påviste, at der er en cirka fem gange øget dødelighed i vores kohorte af unge med T1D, samt at den eneste signifikante variabel associeret til SMR i vores studie var HbA1c-værdien ved baseline i 1989. Resultatet fra studiet er især interessant, da HbA1c er en faktor, som kan forbedres, og hvor der allerede nu ses tegn på, at flere opnår behandlingsmålet for langvarig blodglukosekontrol i Danmark. Den gennemsnitlige HbA1c målt for personer i Danmark med T1D mellem 10 og 20 år var 64 mmol/mol (8.0 pct.) i 2014. Til sammenligning var medianen 81 mmol/mol (9.6 pct.) i vores studie i 1989. Denne reduktion over tid skyldes formentlig nyere behandlingsmetoder som f.eks. insulinpumper, kontinuerlig glukosemåling og kulhydrattælling.

Når den intelligente insulinpumpe (closed loop) kommer på markedet, vil det uden tvivl revolutionere diabetesbehandlingen, så risikoen for senere udvikling af følgesygdomme i øjne, nerver og nyrer reduceres betydeligt med øget livskvalitet og længere levetid for den enkelte.


REFERENCER

1. Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ, Nathan DM, Zinman B et al.: Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. The Journal of the American Medical Association JAMA. 2015;6;313:45-53.
2. Secrest AM, Becker DJ, Kelsey SF et al.: Causespecific mortality trends in a large population-based cohort with long-standing childhood-onset type 1 diabetes. Diabetes. 2010;59:3216-22.
3. Jorgensen ME, Almdal TP, Carstensen B: Time trends in mortality rates in type 1 diabetes from 2002 to 2011. Diabetologia. 2013;56:2401-4.
4. Mortensen HB, Hartling SG, Petersen KE. A nation-wide cross-sectional study of glycosylated
haemoglobin in Danish children with type 1 diabetes. Diabetic Medicine Journal. 1988;5:871-6.
5. Mortensen HB, Marinelli K, Norgaard K et al.: A nation-wide cross-sectional study of urinary albumin excretion rate, arterial blood pressure and blood glucose control in Danish children with type 1 diabetes mellitus. Danish Study Group of Diabetes in Childhood. Diabetic Medicine Journal. 1990;7:887-97.
6. Mortensen HB, Villumsen J, Volund A et al.: Relationship between insulin injection regimen and metabolic control in young Danish type 1 diabetic patients. The Danish Study Group of Diabetes in Childhood. Diabetic Medicine Journal. 1992;9:834-9.
7. Grauslund J: Long-term mortality and retinopathy in type 1 diabetes. Acta Ophthalmologica (Copenhagen). 2010;88 Thesis1:1-14.
8. Cooper MN, de Klerk NH, Jones TW et al.: Clinical and demographic risk factors associated with mortality during early adulthood in a population-based cohort of childhood-onset type 1 diabetes. Diabetic Medicine Journal. 2014;31:1550-8.
9. Lind M, Svensson A-M, Kosiborod M et al.: Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. The NewEngland Journal of Medicine. 2014;20;371:1972-82.
10. Grauslund J, Green A, Sjolie AK: Proliferative retinopathy and proteinuria predict mortality rate in type 1 diabetic patients from Fyn County, Denmark. Diabetologia. 2008;(4):583-8.
11. Harjutsalo V, Forsblom C, Groop P-H: Time trends in mortality in patients with type 1 diabetes: nationwide population based cohort study. British Medical Journal. 2011;343:d5364.
12. Gagnum V, Stene LC, Leivestad T et al.: Long-term mortality and end-stage renal disease in a type 1 diabetes population diagnosed at age 15-29 years in Norway. Diabetes Care. 2017;40:38-45.
13. Olsen BS, Sjolie AK, Hougaard P, Johannesen J, Marinelli K, Jacobsen BB et al.: The significance of the prepubertal diabetes duration for the development of retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes. Journal of Diabetes Complications. 2004;18:160-4.

Denne artikel er skrevet på baggrund af: Sandahl K, Nielsen LB, Svensson J, Johannesen J, Pociot F, Mortensen HB, et al.: Increased mortality in a Danish cohort of young people with Type 1 diabetes mellitus followed for 24 years. Diabetic Medicine [Internet]. 2016, juli 5. Kan findes på: http://doi.wiley.com/10.1111/dme.13124 

Støt os

Hjælp os i vores arbejde med at forebygge diabetes, leve godt med diabetes og helbrede/forske i diabetes