Undersøger om antibiotika programmerer det ufødte barns risiko for diabetes

Artiklen er fra fagbladet Diabetes Behandler december 2021.

For at kunne forebygge graviditetsdiabetes og type 1-diabetes i fremtiden, mangler vi viden om, hvilke ydre påvirkelige faktorer der øger risikoen for de to typer diabetes. Antibiotika er den type medicin, der oftest bliver udskrevet til gravide kvinder i den vestlige verden⁽¹⁾.

Herhjemme fik næsten 40 procent af alle kvinder med en registreret fødsel mellem 2000 og 2010 mindst én behandling med antibiotika i løbet af graviditeten⁽²⁾. Brugen af antibiotika redder liv, men ofte handler det mere om at nedsætte gener fra og varighed af en infektion. Et problem med de fleste typer af antibiotika er, at de også fjerner en række bakterier i tarmen, som ikke er sygdomsfremkaldende, men tværtimod kan være vigtige for sundheden. Dermed kan brug af antibiotika skabe ubalance i tarmens bakterier (også kaldet "dysbiose”), som hænger sammen med dårligere sundhed⁽³⁾.

FORSKNINGSLEGAT: 500.000 KRONER

Nanna Julie Olsen, postdoc og ph.d. ved Enheden for Epidemiologisk Kostforskning, Parker Instituttet, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital.

 

Beskrivelse af forskningsprojekt

”Brugen af antibiotika redder liv, men de fleste typer antibiotika eliminerer også bakterier, der er vigtige for sundheden og ikke er sygdomsfremkaldende. Brug af antibiotika kan dermed føre til bakteriel ubalance i tarmen, der kan øge risikoen for at udvikle diabetes. Tiden inden og under graviditeten er en følsom periode, der formodes at kunne ”programmere” det ufødte barns fremtidige risiko for sygdom. Formålet med projektet er at undersøge om brug af antibiotika før eller under graviditeten øger risikoen for graviditetsdiabetes hos moderen og type 1-diabetes (T1D) hos barnet”.

+

Tarmfloraens påvirkning af stofskiftet

Tarmfloraen spiller en vigtig rolle i forhold til blandt andet stofskiftet og immunsystemet, og derfor kan ændringer i tarmfloraen på grund af antibiotika sandsynligvis også påvirke stofskiftet(3).

Tidligere studier har således vist, at ændringer i tarmfloraens sammensætning og funktion kan påvirke udviklingen af diabetes, hjerte-kar-sygdom og fedme⁽⁴⁾, og at ubalance i tarmfloraen øger risikoen for type 1-diabetes⁽⁵⁾.

Tarmfloraens betydning tidligt i livet

Antibiotika taget under graviditeten kan krydse moderkagen og ad den vej komme ind i fosterets blodomløb. Her kan det forstyrre den normale udvikling af tarmfloraen, på samme måde som antibiotika givet efter fødslen kan påvirke udviklingen af bakteriefloraen i den spæde tarm⁽⁶⁾.

Samtidig er tiden både inden og under graviditeten en følsom periode, der formodes at kunne ”programmere” det ufødte barns fremtidige risiko for sygdom⁽⁷⁾.

Graviditetsdiabetes påvirker mor og barn

Et nyere dansk studie har vist, at ændringer i tarmfloraens sammensætning hos barnet fra fødsel og til 9-måneders alderen er forskellige, afhængigt af om moderen havde udviklet graviditetsdiabetes eller ej⁽⁸⁾. Lignende resultater er fundet i et amerikansk befolkningsstudie, som viste, at graviditetsdiabetes påvirker, hvilke bakterier der koloniserer barnets tarmflora⁽⁹⁾.

Indtil nu har ingen tidligere studier undersøgt, om brug af antibiotika inden undfangelsen øger risikoen for at udvikle graviditetsdiabetes, og kun et enkelt studie har undersøgt, om brug af antibiotika under graviditeten øger risikoen for at udvikle graviditetsdiabetes⁽¹⁰⁾. Studiet fandt ikke nogen sammenhæng, hvilket muligvis kan tilskrives en række metodologiske begrænsninger; blandt andet blev de anvendte data om brug af antibiotika indsamlet retrospektivt (og er dermed afhængig af nøjagtigheden af deltagernes hukommelse).

Behandling af graviditetsdiabetes ser ud til at være fordelagtigt i forhold til at forebygge en række følgesygdomme hos både mor og barn, men det er usikkert om behandling også forebygger de langsigtede konsekvenser af graviditetsdiabetes⁽¹¹⁾.

Mødre med graviditetsdiabetes, og børn af mødre med graviditetsdiabetes, har en højere risiko for at udvikle type 2-diabetes senere i livet⁽¹²⁾, og forebyggelse af graviditetsdiabetes kan derfor være en vej til også at forebygge type 2-diabetes.

Desværre har resultaterne fra tidligere indsatser, som primært har fokuseret på mad og bevægelse, ikke kunne vise, hvordan graviditetsdiabetes skal forebygges⁽¹¹⁾.

Type 1-diabetes hos børn

Type 1-diabetes er en af de mest hyppige kroniske autoimmune sygdomme hos børn⁽¹³⁾. Op mod 50 procent af risikoen for at udvikle type 1-diabetes kan muligvis forklares med genetiske forskelle, men vi mangler viden om, hvilke ydre faktorer der kan ”skrues på”, som øger risikoen for type 1-diabetes⁽¹³⁾.

Der er således ikke meget dokumentation for effektive strategier til primær forebyggelse (forebyggelse, der forhindrer udvikling) af type 1-diabetes. Udviklingen af type 1-diabetes accelerer hurtigt, når først de tidlige autoimmune processer i betacellerne er startet, hvilket betyder at forebyggelse af udvikling af type 1-diabetes bør starte tidligt i livet⁽¹³⁾.

Et enkelt studie, med en forholdsvist lille gruppe deltagere, har vist, at moderens brug af phenoxymethyl penicillin eller quinolon antibiotika før graviditeten, øgede barnets risiko for at udvikle type 1-diabetes⁽¹⁴⁾. Det er undersøgt i tidligere studier, om moderens brug af antibiotika øger barnets risiko for at udvikle type 1-diabetes, men resultaterne har været modstridende^(15-17). De modstridende resultater kan muligvis tilskrives, at studierne har undersøgt en relativt lille gruppe deltagere med få tilfælde af type 1-diabetes, og to af studierne^(15,17) har ikke taget højde for moderens overvægtsgrad eller barnets størrelse ved fødslen, som begge er faktorer, der tidligere har vist sig at påvirke risikoen for type 1-diabetes^(18,19).

PANDORA-projektet

Formålet med PANDORA-projektet er at undersøge, om brug af antibiotika op til 12 måneder før undfangelsen, eller under graviditeten, øger risikoen for graviditetsdiabetes hos moderen og type 1-diabetes hos barnet. Vi vil desuden undersøge om risikoen er afhængig af:

• Hvorvidt der er brugt antibiotika en enkelt gang eller gentagende gange
• Hvilken type antibiotika der er brugt (smalspektret eller bredspektret antibiotika, undergruppe af bredspektret antibiotika)
• Hvorvidt en eller begge forældre har brugt antibiotika før undfangelsen
• Hvorvidt antibiotika er brugt både før undfangelsen og under graviditeten

Vi vil bruge nationale danske registre til at etablere en database, hvor vi vil sammenkoble informationer om fødselsdata på alle børn født i perioden 1997-2020 (forventeligt omkring 1,5 mio. børn) og deres forældre, med data om antibiotikaforbrug fra Lægemiddeldatabasen, og med data om graviditetsdiabetes hos moderen og type 1-diabetes hos barnet fra Landspatientregisteret.

PANDORA-kohorten drager nytte af den adgang til unikke registerdata, vi har herhjemme, som giver et solidt fundament for fremtidig forskning i antibiotikaforbrug før og under graviditeten i forhold til udvikling af diabetes.

Perspektiver for fremtiden

Som beskrevet i indledningen mangler vi viden om, hvilke ydre påvirkelige faktorer der øger risikoen for at udvikle diabetes, for at kunne forebygge diabetes i fremtiden.

Under graviditeten er der masser af råd og vejledning at hente fra sundhedsvæsenet omkring sunde madvaner og inspiration til fysisk aktivitet, mens der er begrænset opmærksomhed og vejledning i forhold til at undgå infektioner (og dermed også antibiotika).

Samtidig er indsatser, der fokuserer på mad og bevægelse ofte begrænset af, at det er vanskeligt at få folk til at lave selv små ændringer i deres livsstil. Vores resultater kan bidrage med ny viden om, hvorvidt der er specifikke perioder før eller under graviditeten, hvor brug af enhver eller af specifikke typer af antibiotika er særligt kritisk i forhold til udvikling af diabetes. Dermed har vores resultater potentiale til at blive anvendt til en ny måde at forebygge diabetes på.

Referencer

1. Kuperman AA, Koren O: Antibiotic use during pregnancy: how bad is it? BMC Med. 2016;14(1):91.
2. Broe A, Pottegard A, Lamont RF, Jorgensen JS, Damkier P: Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000-2010: prevalence, timing, category, and demographics. BJOG. 2014;121(8):988-96.
3. Neuman H, Forsythe P, Uzan A, Avni O, Koren O: Antibiotics in early life: dysbiosis and the damage done. FEMS Microbiol Rev. 2018;42(4):489-99.
4. Hansen TH, Gobel RJ, Hansen T, Pedersen O: The gut microbiome in cardio-metabolic health. Genome Med. 2015;7(1):33.
5. Zheng P, Li Z, Zhou Z: Gut microbiome in type 1 diabetes: A comprehensive review. Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(7):e3043.
6. Principi N, Esposito S: Antibiotic administration and the development of obesity in children. Int J Antimicrob Agents. 2016;47(3):171-7.
7. Barker DJ: The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007;261(5):412-7.
8. Crusell MKW, Hansen TH, Nielsen T, Allin KH, Ruhlemann MC, Damm P, et al.: Comparative Studies of the Gut Microbiota in the Offspring of Mothers With and Without Gestational Diabetes. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:536282.
9. Soderborg TK, Carpenter CM, Janssen RC, Weir TL, Robertson CE, Ir D, et al.: Gestational Diabetes Is Uniquely Associated With Altered Early Seeding of the Infant Gut Microbiota. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:603021.
10. Mission JF, Catov J, Deihl T, Feghali M, Scifres C: Antibiotic Use in Pregnancy, Abnormal Fetal Growth, and Development of Gestational Diabetes Mellitus. Am J Perinatol. 2019;36(3):243-51.
11. Davidson SJ, Barrett HL, Price SA, Callaway LK, Dekker Nitert M: Probiotics for preventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4:CD009951.
12. Damm P, Houshmand-Oeregaard A, Kelstrup L, Lauenborg J, Mathiesen ER, Clausen TD: Gestational diabetes mellitus and long-term consequences for mother and offspring: a view from Denmark. Diabetologia. 2016;59(7):1396-9.
13. Primavera M, Giannini C, Chiarelli F: Prediction and Prevention of Type 1 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:248.
14. Kilkkinen A, Virtanen SM, Klaukka T, Kenward MG, Salkinoja-Salonen M, Gissler M, et al.: Use of antimicrobials and risk of type 1 diabetes in a population-based mother-child cohort. Diabetologia. 2006;49(1):66-70.
15. Haupt-Jorgensen M, Morgen CS, Jess T, Buschard K, Josefsen K, Allin KH, et al.: Maternal Antibiotic Use During Pregnancy and Type 1 Diabetes in Children-A National Prospective Cohort Study. Diabetes Care. 2018;41(12):e155-e7.
16. Tapia G, Stordal K, Marild K, Kahrs CR, Skrivarhaug T, Njolstad PR, et al.: Antibiotics, acetaminophen and infections during prenatal and early life in relation to type 1 diabetes. Int J Epidemiol. 2018;47(5):1538-48.
17. Belteky M, Wahlberg J, Ludvigsson J: Maternal respiratory infections in early pregnancy increases the risk of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2020;21(7):1193-201.
18. Lindell N, Bladh M, Carlsson A, Josefsson A, Aakesson K, Samuelsson U: Size for gestational age affects the risk for type 1 diabetes in children and adolescents: a Swedish national casecontrol study. Diabetologia. 2021;64(5):1113-20.
19. Lindell N, Carlsson A, Josefsson A, Samuelsson U: Maternal obesity as a risk factor for early childhood type 1 diabetes: a nationwide, prospective, population-based case-control study. Diabetologia. 2018;61(1):130-7.