Nye muligheder med SGLT-2-hæmmere

Diabetisk nyresygdom med forhøjet urinalbumin-udskillelse (eller urinalbumin / kreatinin-ratio) og faldende nyrefunktion, er en hyppig og alvorlig senkomplikation til diabetes, som i større eller mindre grad rammer op til 35 procent af alle med diabetes (type 1 og type 2). Udover øget risiko for kronisk nyresvigt, medfører det en øget risiko for hjerte-kar-sygdom både i form af åreforkalkning og hjertesvigt.

Standardbehandlingen

Standardbehandlingen har i mange år været optimering af blodtryksbehandling med blokade af renin-angiotensin-systemet (ACEhæmmer eller angiotensin-receptor-blokker), optimering af glukose og lipidprofil og optimering af livsstil.

Selvom det har forbedret prognosen i forhold til tidligere, er diabetisk nyresygdom stadig forbundet med en dårlig prognose, og det har været svært at finde behandlinger, der kunne ændre på dette.

Man har forsøgt med dobbelt blokade (ACE-hæmmer + ARB), renin-hæmmer, EPO, antiinflammatoriske stoffer som bardoxolon og meget mere, hvor der enten har været for mange bivirkninger eller manglende effekt.

SGLT-2 introduceres

Heldigvis har de seneste år budt på et vigtigt fremskridt. Det startede for snart ti år siden, hvor sodium glucose co-transporter 2 (SGLT-2-hæmmere) blev introduceret til behandling af forhøjet blodglukose
ved type 2-diabetes. Stofferne virker ved at øge udskillelsen af sukker i urinen, så man kommer af med overskydende sukker, og samtidig tabes kalorier og væske, og blodtrykket falder lidt. Behandlingen kan ikke bruges til at sænke blodglukose, når nyrefunktionen er nedsat, da behandlingen på blodglukose aftager med faldende nyrefunktion, når nyrefunktionen (estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR)) kommer under 60 ml/min/1.73m² og stort set er væk ved eGFR< 45 ml/min/1.73m², og derfor blev SGLT-2-hæmmere kun godkendt til personer med bevaret nyrefunktion.

Desuden var man bekymret for, at man ikke kun udskilte sukker i urinen, men måske kunne tabe vigtige salte og mineraler, men en arvelig sygdom, der efterligner effekten af SGLT-2-hæmmere (renal glukosuri) er ikke kendt for de store komplikationer.

Man opdagede imidlertid, at selvom effekten på blodsukker aftager, når nyrefunktionen falder, så er der stadig gavnlig effekt på blodtryk, vægt og på udskillelsen af albumin i urinen uanset nyrefunktionen. Dermed bliver en række risikofaktorer for nyresygdom forbedret. Forunderligt nok også hos personer med nedsat  nyrefunktion, hvor der ikke er effekt på blodglukose.

Da man i store længerevarende kliniske studier testede SGLT-2-hæmmeres effekt hos personer med type 2-diabetes, for at vise om de var sikre med hensyn til hjerte-kar-sygdom (kardiovaskulære endepunktsstudier hos personer med manifest eller høj risiko for hjerte-kar-sygdom), fandt man i EMPA-REG (empagliflozin) CANVAS (canagliflozin) og DECLARE (dapagliflozin) gode effekter på hjertekar-sygdom. Og tegn på gode effekter på nyren, med mindre stigning i albuminuri og ikke mindst mindre tab af nyrefunktion (eGFR) hos dem, som blev behandlet med SGLT-2-hæmmere sammenlignet med placebo.

Imidlertid var studierne ikke tænkt som studier af effekten på diabetisk nyresygdom, og de første nyreresultater blev mødt med en del skepsis. Netop fordi studierne ikke var designet som nyrestudier.

Credence

Det første rigtige nyrestudie var CREDENCE⁽¹⁾, som undersøgte effekten af en SGLT-2-hæmmer (canagliflozin) på et primært endepunkt bestående af udvikling af kronisk nyresvigt (dialyse eller transplantation) eller halvering af nyrefunktion svarende til fordobling af serum kreatinin og nyre- eller hjertedød.

Studiet inkluderede udelukkende personer med type 2-diabetes og diabetisk nyresygdom med forhøjet albuminuri (> 300 mg/g kreatinin) og eGFR 30-90 ml/min/1.73m².

Studiet inkluderede 4.401 deltagere og blev stoppet før tid, da deltagerne i middel havde været med i 2½ år, fordi resultatet var positivt med 30 procent fald i det primære endepunkt.

Så man alene på effekten på nyresygdom, var den endnu større med 34 procent fald, svarende til at kun 153 udviklede et nyre-endepunkt i SGLT-2-hæmmer-gruppen mod 224 i kontrolgruppen.

Studiet blev præsenteret i 2019 og viste, udover nyrebeskyttende effekt, også positiv effekt på hjerte-kar-sygdom hos denne patientgruppe med høj risiko for hjerte-kar-sygdom.

Samtidigt var der ikke ubehagelige overraskelser med hensyn til bivirkninger i forhold til, hvad man ellers har set med SGLT-2-hæmmere, det vil sige risiko for genital svamp, lavt blodtryk og sjældent, men klart hyppigere med SGLT-2-hæmmer end i kontrolgruppen var diabetisk ketoacidose.

Trods mere lavt blodtryk, var der her, som i andre SGLT-2-hæmmer-studier, cirka 25 procent nedsat risiko for akut nyresvigt.

Anbefaling

På baggrund af dette studie blev SGLT-2-hæmmere nu anbefalet i mange internationale retningslinjer for behandling af personer med type 2-diabetes og nyresygdom med forhøjet albuminuri, selvom medicinens officielle godkendelse endnu ikke omfatter nyresygdom.

Anbefalingen for behandling af diabetisk nyresygdom, lavet af KDIGO, er summeret i figur 1.

I Dansk Endokrinologisk Selskabs Behandlingsvejledning anbefales, at man efter metformin vælger en SGLT-2-hæmmer, hvis der er diabetisk nyresygdom, og eGFR er > 30 ml/min/1.73m².

Det skal vælges for den nyrebeskyttende effekt, og man skal være opmærksom på, at der som anført stort set ikke er effekt på blodglukose, når eGFR er under cirka 45.

Nyrestudie 2020

I 2020 kom det næste nyrestudie med en SGLT-2-hæmmer: DAPACKD (dapagliflozin)⁽²⁾.

Dette studie, som inkluderede 4.304 deltagere fra 21 lande, havde flere danske deltagere, og inkluderede, som CREDENCE-studiet, personer med type 2-diabetes og diabetisk nyresygdom, men også personer med kronisk nyresygdom på anden baggrund, for eksempel hypertension, glomerulonefritis, og anden kronisk nyresygdom. Man kunne ikke være med, hvis man var i aktuel behandling med immunsupprimerende behandling eller havde cystenyre sygdom.

En anden forskel i forhold til CREDENCE var lidt lavere inklusionskriterie for albumin / kreatinin-ratio og nyrefunktion (albuminuri >200 mg/g kreatinin og eGFR 25-75 ml/min/1.73m²).

Knap en tredjedel af deltagerne havde ikke diabetes, og da man ikke vidste noget om effekten på ikke-diabetisk nyresygdom, da studiet startede, var denne gruppe taget med i forventning om, at den nyrebeskyttende effekt ikke har noget med blodsukkersænkende effekter at gøre, men derimod "udfra" en hypotese om, at SGLT-2-hæmmere beskytter nyren ved at sænke trykket inde i nyren (intraglomerulært). DAPA-CKD-studiet blev, som CREDENCE, også stoppet før tid på grund af overvældende positiv effekt.

Det primære endepunkt var 50 procent fald i nyrefunktion, eller kronisk nyresvigt (dialyse eller behov for transplantation) eller hjerte- og nyredød.

I placebogruppen udviklede 312 et endepunkt i løbet af studiets mediane opfølgning på 2,4 år i modsætning til 197 i SGLT-2-hæmmergruppen. Det svarer til, at man skal behandle kun 19 personer i 2,4 år for at forhindre et endepunkt, og at man reducerer risikoen med 39 procent, og 44 procent reduceret risiko for et nyreendepunkt. Der var også signifikant effekt på død af hjertesygdom eller indlæggelse med hjertesvigt (29 procent) eller 31 procent nedsat risiko for død.

Som i CREDENCE-studiet var der en fin bivirkningsprofil og her uden øget risiko for ketoacidose. Det var interessant, at effekten på nyresygdom og hjertesygdom var fuldstændig lige så god hos dem, der havde kronisk nyresygdom uden diabetes, som hos dem med type 2-diabetes og nyresygdom, og også for denne gruppe meget få bivirkninger, og ingen med hypoglykæmi eller ketoacidose.

Som bekendt skønnes der at være cirka 460 millioner mennesker med diabetes. Heraf skønnes 30-40 procent at have diabetisk nyresygdom, og dermed er det et betydeligt globalt problem, ikke mindst fordi udvikling af nyresvigt er forbundet med høj sygelighed og høje omkostninger.

Sundhedsøkonomi

En sundhedsøkonomisk analyse fra England med udgangspunkt i CREDENCE har vist, at hvis man kan overføre resultaterne til det engelske system, vil man spare penge ved at behandle diabetisk nyresygdom med en SGLT-2-hæmmer, især på grund af færre udgifter til behandling af nyresvigt.

Med resultatet fra DAPA-CKD med en tilsvarende effekt på kronisk nyresygdom uden diabetes, er det vigtigt, at det skønnes, at op mod 700 millioner har kronisk nyresygdom. Det vil sige betydeligt flere, end der har diabetes.

Endnu er der ikke lavet retningslinjer for, om man vil anbefale brugen af SGLT-2-hæmmere ved ikke-diabetisk nyresygdom, men yderligere studier (EMPA-KIDNEY med empagliflozin) vil bidrage til vores viden om behandling af både diabetisk og ikke-diabetisk nyresygdom, og dette studie inkluderer også personer med nedsat nyrefunktion, men normal albuminuri.

Når nu resultaterne fra ikke-diabetisk nyresygdom er lige så gode som for diabetisk nyresygdom, støtter det, at den nyrebeskyttende effekt ikke skyldes en effekt på blodglukose, hvilket er interessant, når stofferne blev introduceret som antidiabetisk medicin. Men hvordan kan det så være, man ser denne imponerende effekt, som vel at mærke ses hos personer, der allerede får den bedste behandling, vi kan give?

Det er der kommet mange forskellige bud på (se figur 2), og hvilke der er vigtigst, er endnu uafklaret.

Udover at det ved diabetes er godt at reducere vægt, blodtryk og blodglukose, er det foreslået at den vanddrivende effekt hjælper, og som nævnt er det foreslået, at trykket inde i nyren reduceres. Det menes at ske ved, at nyren filtrerer en masse vand, glukose og salt, mens SGLT-2-hæmmerne blokerer, for at man re-absorberer både glukose og salt i nyren. Dermed udskilles sukker og salt i urinen, og det menes at udløse signaler i nyren, der sænker trykket i nyren.

Disse effekter er oprindeligt beskrevet hos personer med type 1-diabetes behandlet med SGLT-2-hæmmere. Andre effekter kan være, at man beskytter nyren mod iltmangel ved at nedsætte arbejdet med at re-absorbere sukker og salt, som er en meget energikrævende proces.

Det har været foreslået, at SGLT-2-hæmmere øger dannelsen af ketonstoffer, som måske er gode for hjertet (og dermed nyren), eller at SGLT-2-hæmmere ved at øge dannelsen af røde blodlegemer og reducerer inflammation i nyren, bremser forværringen af nyresygdommen.

Flere studier i gang

Aktuelt er flere studier i gang for at prøve at belyse ovenstående nærmere. Det vil være vigtigt at forstå for bedst at kunne identificere dem, der har gavn af behandlingen og forstå, hvordan vi eventuelt kan kombinere med andre behandlinger.

Når nu der er en overbevisende effekt ved såvel diabetisk nefropati hos personer med type 2-diabetes, og personer med kronisk nyresygdom uden diabetes, er det jo nærliggende at diskutere behandlingen af type 1-diabetes med SGLT-2-hæmmere. Her er det vigtigt at understrege, at vi ikke har nogen data, der viser nyrebeskyttende effekt ved type 1-diabetes med nefropati. Det kan derfor ikke anbefales til behandling af komplikationer.

Derimod har der været lavet studier af den blodglukosesænkende effekt ved type 1-diabetes, hvor SGLT-2-hæmmere er brugt som supplement til insulin. Studierne har vist en lille/moderat effekt på middelblodglukose og en forbedring af tiden med glukose i målområdet
(Time-in-range). Desværre har der også været en øget risiko for ketoacidose, og ketoacidosen præsenterer sig med relativt normale blodglukoseværdier og kan derfor snyde både behandler og patient og dermed overses.

Aktuelt er dapagliflozin eneste SGLT-2-hæmmer godkendt til behandling af type 1-diabetes, og kun hos nøje udvalgte og velinstruerede personer med type 1, som måler ketonstoffer, og har BMI over 27 kg/m².

Om vi får studier, der undersøger effekten på nyren ved type 1-diabetes er endnu uvist.

Hjertesvigt

Som nævnt indledningsvis er hjertesvigt ikke ualmindeligt ved diabetes, og risikoen øges betydeligt, hvis der også er diabetisk nyresygdom. Det er derfor interessant, at SGLT-2-hæmmerne, udover deres effekt på blodglukose ved type 1- og type 2-diabetes, og effekten på forværring af diabetisk og ikke-diabetisk nyresygdom, også har en vigtig effekt på hjertesvigt.

Hjertesvigt inddeles ofte i hjertesvigt med nedsat pumpefunktion, eller hjertesvigt med bevaret pumpefunktion (et stift hjerte).

Studier med SGLT-2-hæmmere har vist en god effekt på forværring af hjertesvigt hos personer med hjertesvigt med nedsat pumpefunktion. Som for kronisk nyresygdom har man i to store hjertesvigtsstudier set effekten, uafhængigt af om personerne med hjertesvigt havde type 2-diabetes eller ikke havde diabetes.

SGLT-2-hæmmere anbefales derfor nu også som led i behandlingen af hjertesvigt med nedsat pumpefunktion, mens studier er i gang med at undersøge, om der også er effekt på hjertesvigt med bevaret pumpefunktion.

Diabetisk nyresygdom udvikles normalt over mange år, med gradvist stigende albuminuri og faldende nyrefunktion.

Der kommer først symptomer meget sent, når man har mistet det meste af nyrefunktionen og er tæt på dialyse. Derfor er det utrolig vigtigt, at man regelmæssigt (hvert år) undersøger urinen for forhøjet urinalbumin-udskillelse (mikro- eller makroalbuminuri) og undersøger blodtryk og nyrefunktion (eGFR). Kun på den måde kan man få startet den rigtige behandling i tide.

Vi har i Danmark haft en del fokus på at screene for forhøjet albumin-udskillelse og starte blodtryksbehandling med ACE-hæmmere eller angiotensin-receptor-blokade ved forhøjet albuminuri.

Der har dog også, måske især i udlandet, været en tendens til, at hvis blodtrykket bare var ok og behandlet med RAS-blokade, så var det ikke så vigtigt at undersøge for diabetisk nefropati.

Med de seneste års data for SGLT-2-hæmmere til type 2-diabetes med diabetisk nefropati, hvor tab af nyrefunktion, udvikling af kronisk nyresvigt, hjerte-kar-sygdom og hjertesvigt samt død kan reduceres signifikant – er det blevet ekstra vigtigt at være opmærksom på denne alvorlige komplikation.

Det er vigtigt, at SGLT-2-hæmmere ikke længere kun har en plads til at sænke blodglukose, men uafhængigt af denne effekt kan beskytte nyren, også hos personer hvor der ingen effekt er på blodsukkeret. Og det med en gunstig bivirkningsprofil.

Interessekonflikter: Forfatteren har modtaget honorar for undervisning, styregruppe- og konsulentarbejde til Steno Diabetes Center Copenhagen fra Astra Zeneca, Astellas, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mundipharma, Bayer, Novo Nordisk, Gilead, Sanofi og Vifor.

Referencer

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW, Investigators CT. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019;380(24):2295-2306.
2. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjostrom CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC, Committees D-CT, Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020.
3. de Boer IH, Caramori ML, Chan JCN, Heerspink HJL, Hurst C, Khunti K, Liew A, Michos ED, Navaneethan SD, Olowu WA, Sadusky T, Tandon N, Tuttle KR, Wanner C, Wilkens KG, Zoungas S, Rossing P. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney International 2020;98(4):S1-S115.