Kan hjertemedicin bruges til behandling af diabetes?

Artiklen er fra fagbladet Diabetes Behandler december 2021.

Næsten 250.000 personer i Danmark har type 2-diabetes (tal fra Diabetesforeningen). Måske endda væsentligst flere, som blot ikke har fået diagnosen. En hyppig og farlig komplikation til diabetes er hjerte-kar-sygdom⁽¹⁾.

Behandling af diabetes handler således både om at sænke blodsukkeret samt mindske risikoen for udvikling af hjertekar-sygdom.

FORSKNINGSLEGAT: 500.000 KRONER

Nicolai J. Wewer Albrechtsen.

Reservelæge ved Klinisk Biokemisk Afdeling på Rigshospitalet, forsker ved NNF Center for Protein Research/Biomedicinsk institut på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. Beskrivelse af forskningsprojektet: ”Op til hver tredje person med type 2-diabetes har hjerte-kar-sygdom. Det høje blodsukker hos personen med type 2-diabetes menes at øge risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdom. Effektiv behandling af blodsukkeret hos personen med type 2-diabetes er således vigtig. En ny form for pille-baseret behandling af hjertesvigt har i en såkaldt historisk opgørelse vist at have gavnlige effekter på blodsukkerkontrollen hos personen med hjertesvigt og type 2-diabetes. Jeg vil i et lodtrækningsforsøg undersøge om én enkelt dosis af sacubitril/valsartan før et standardiseret måltid sænker blodsukkeret hos personer med type 2-diabetes”.

+

For personer med type 2-diabetes og samtidig hjertesvigt ved man, at en tidlig og aggressiv behandling af blodsukkeret er vigtigt⁽²⁾.

Hjertemedicin og blodsukker

For få år siden kom der i det anerkendte diabetestidsskrift ’Lancet Diabetes and Endocrinology’ et videnskabeligt gennembrud, resultater fra det såkaldte PARADIGM-HF stuide ⁽³⁾.

En gruppe forskere havde opdaget, at hvis man behandlede personer med hjertesygdom og diabetes med en særlig form for hjertemedicin (sacubitril/valsartan), så blev ikke kun deres hjertesygdom forbedret, men faktisk faldt deres blodsukker også. Sandsynligheden for at have behov for insulinbaseret behandling blev reduceret med 30 procent for den gruppe, som modtog sacubitril/valsartan under de tre år, personerne blev fulgt.

Dette studie er bygget på en såkaldt posthoc-analyse, som har flere begrænsninger, herunder at man ikke kan vide, om lægemidlet har direkte og akutte effekter på blodsukkerkontrollen, eller om det sker indirekte ved for eksempel at forbedre hjertesygdommen.

Studiet har trods dette skabt et markant fokus på sammenhæng mellem diabetes og hjerte-kar-sygdomme samt behovet for fælles behandlingsmodaliteter.

Sacubitril/valsartan er faktisk to lægemidler, som hæmmer enzymet neprilysin (sacubitril) og er en angiotensin II-receptorantagonist (valsartan).

Neprilysin findes i blodet hos os alle, hvor det kløver, det vil sige: omdanner bioaktive peptider til inaktive peptider.

Der findes hundredvis af bioaktive peptider i vores blodbane herunder hjertehormonet atrial natriuretic peptide (ANP)⁽⁴⁾ og mave-tarm-hormonet glucagon-like peptide-1 (GLP-1)⁽⁵⁾, som har afgørende betydning for henholdsvis blodtrykket og blodsukkeret.

ANP sammen med brain natriurectic peptide (BNP) menes at udgøre de to nøgle-molekyler for sacubitrils gavnlige effekter på hjerte og blodtrykskontrollen⁽⁶⁾.

Mave-tarm styrer blodsukker

En række spekulationer om, hvordan dette lægemiddel mod hjertesvigt forbedrer blodsukkerkontrollen er opstået på baggrund af studiet PARADIGM-HF⁽⁷⁾. En hypotese er, at ved forbedret hjertefunktion, så bevæger patienterne sig mere, og vi ved, at øget fysisk aktivitet forbedrer insulinfølsomheden og reducerer dermed blodsukkeret.

En anden hypotese, som er udgangspunktet for mit studie, er, hvorledes vores mave-tarm styrer blodsukkeret.

Hypotesen er sacubitril/valsartan forbedrer blodsukkerkontrollen ved at øge mængden af glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et såkaldt inkretinhormon.

Et inkretinhormon er et molekyle, som øger den glukoseinduceret insulin-frigivelse og dermed sænker blodsukkeret⁽⁵⁾ (se figur1).

Måske du allerede kender til GLP-1-baseret medicin?

Der eksisterer nemlig allerede to typer af GLP-1-baseret medicin, den ene er lægemidler, som hæmmer nedbrydningen af GLP-1 i kroppen, såkaldte DPP-4-hæmmere.

Den anden gruppe af lægemidler er kemiske kunstige udgaver af GLP-1, som ikke nedbrydes så hurtigt som kroppens eget GLP-1.

Fælles for GLP-1-baserede lægemidler er, at blodsukkeret sænkes, særligt når vi spiser.

Hver eneste gang vi spiser et måltid eller drikker en cola, så aktiveres særlige celle i vores mave-tarm-kanal, de såkaldte enteroendokrine celler, som producerer GLP-1, og udskiller det til blodbanen. Blodet er et ’farligt’ sted for GLP-1, og det meste af det udskilte GLP-1 forsvinder også fra blodbanen på blot 2-3 minutter.

Vi har ved hjælp af brug af såkaldte state-of the art masse-spektrometri kunne påvise, at GLP-1 i mus kløves af neprilysin⁽⁸⁾.

I efterfølgende studier har vi kunne translatere dette fund til mennesker, hvor vi fandt, at en enkelt dosis af sacubitril/valsartan mere end fordoblede mængden af GLP-1 i blodbanen⁽⁹⁾.

Hos personen med type 2-diabetes er kroppens produktion af GLP-1 nedsat⁽¹⁰⁾, og dermed synes det attraktivt at kunne øge mængden af GLP-1 i netop tilfældet med diabetes og hjerte-karsygdom. Sidstnævnte fordi det er vist, at nogle former for GLP-1-baseret behandling har positive effekter på hjerte-kar-sygdom⁽¹¹⁾.

Formål

Formålet med dette studie er at undersøge om sacubitril/valsartan påvirker blodsukkerkontrollen hos personer med type 2-diabetes.

Herudover vil vi undersøge om en ændret blodsukkerkontrol af sacubitril/valsartan skyldes, at kroppens eget GLP-1 er forbedret (se figur 2).

Min hypotese er, at denne nye hjertesvigtmedicin sacubitril/valsartan kan bidrage til bedre blodsukkerkontrol hos personen med type 2-diabetes.

Hvordan vil vi undersøge dette? Vi vil i et lodtrækningsforsøg undersøge om én enkelt dosis af sacubitril/valsartan sænker blodsukkeret hos personer med type 2-diabetes under et standardiseret måltid. Forsøgspersonerne vil skulle faste natten forinden, og på dagen blive randomiseret til en ud af fem forskellige behandlinger efterfulgt af et måltid og hyppig blodprøvetagning.

De fem forskellige forsøgsdage består af en behandling med sacubitril/valsartan, valsartan alene, DPP-4-hæmmeren sitagliptin med og uden sacubitril/valsartan og endelig en kontroldag.

På denne måde vil vores studie endegyldigt kunne afgøre, om dette sacubitril/valsartan har direkte effekter på blodsukkerkontrollen og om dette skyldes neprilysin alene.

Hvis det nye hjertemedicin sacubitril/valsartan sænker blodsukkeret under måltidet, vil vi ved at måle mængderne af insulin og GLP-1 i blodet undersøge de underliggende mekanismer. Forsøgspersonen vil have type 2-diabetes og ikke tidligere have været behandlet med GLP-1-baseret medicin. Vi forventer, at studiet inkluderer op til 15 forsøgspersoner.

Perspektiv

Perspektiverne for vores studie forventer jeg er store. Vi har med dette studie netop mulighed for at skabe indsigt i, hvordan man kan booste kroppens eget forsvar mod forhøjet blodsukker og samtidig behandle et eventuelt hjertesvigt.

Hvis det viser sig, at sacubitril/valsartan faktisk forbedrer blodsukkerkontrollen hos personer med type 2-diabetes, så vil dette studie direkte kunne komme patienten med type 2-diabetes og samtidig hjertesygdom til gode ved en mulig forbedret behandling af blodsukkerkontrollen ved brug af sacubitril/valsartan.

Håbet med studiet er at bidrage til ny viden inden for blodsukkernedsættende behandling og særligt om denne type af behandling med hjertesvigsmedicin (sacubitril/valsartan) med fordel kunne anvendes til personen med type 2-diabetes.

Referencer

1. Leon BM, Maddox TM: Diabetes and cardiovascular disease: Epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research. World J Diabetes. 2015;6(13):1246-58.
2. Buse JB: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial: Design and Methods. American Journal of Cardiology. 2007;99(12):S21-S33.
3. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB, Seely EW, Packer M, Zile MR, et al.: Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):333-40.
4. Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ: Cardiac natriuretic peptides. Nature Reviews Cardiology. 2020;17(11):698-717.
5. Holst JJ, Albrechtsen NJW, Rosenkilde MM, Deacon CF: Physiology of the Incretin Hormones, GIP and GLP-1-Regulation of Release and Posttranslational Modifications. Compr Physiol. 2019;9(4):1339-81.
6. Menendez JT: The Mechanism of Action of LCZ696. Card Fail Rev. 2016;2(1):40-6.
7. Packer M: Augmentation of glucagon-like peptide-1 receptor signalling by neprilysin inhibition: potential implications for patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2018;20(6):973-7.
8. Windeløv JA, Wewer Albrechtsen NJ, Kuhre RE, Jepsen SL, Hornburg D, Pedersen J, et al.: Why is it so difficult to measure glucagon-like peptide-1 in a mouse? Diabetologia. 2017;60(10):2066-75.
9. Wewer Albrechtsen NJ, Mark PD, Terzic D, Hansen LH, Andersen UØ, Hartmann B, et al.: Sacubitril/Valsartan Augments Postprandial Plasma Concentrations of Active GLP-1 When Combined With Sitagliptin in Men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019;104(9):3868-76.
10. Færch K, Torekov SS, Vistisen D, Johansen NB, Witte DR, Jonsson A, et al.: GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type 2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex: The ADDITION-PRO Study. Diabetes. 2015;64(7):2513-25.
11. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Aziz MAE, Drucker DJ: Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Circulation. 2017;136(9):849-70.